CGT大会圆桌|专家学者探讨CGT本土化创新路径,解码行业发展难题

时间:2022-09-16

近日,智汇生命谷 医健新纪元——2022生命谷产业创新大会顺利召开,本次大会邀请到原中国生物技术股份有限公司首席科学家沈心亮,北京大学生命科学学院教授魏文胜,蔼睦医疗首席执行官赵大尧,蓝晶微生物联合创始人张浩千,就早期公司如何快速建立竞争壁垒、如何确定高效且安全的基因编辑技术和递送系统、如何建立和发挥国内CGT相关CXO产业链的优势、如何进行本土化创新等从业者最为关注的问题进行了深入的探讨,为CGT的未来发展指引方向。

以下为圆桌论坛实录:

PART 01

Q

感谢大家参加今天的高峰会,我是蒋孟矫,在康桥资本主要负责少数股权以及VC投资。今天第一个问题希望问一下博雅辑因科技创始人魏总,我个人觉得后面十年可能是基因编辑能够走向更日常化治疗环节,您觉得实现这个愿景我们还要克服什么?如何发挥中国在这个产业当中的资源优势?

魏文胜:基因编辑技术是最近比较明星的技术,有很多的生物技术,包括合成生物学方方面面都在逐步地进入到产业、进入到医疗领域里面来。基因编辑因为它的特殊性,因为之前是没有这样一个机会,所以经过十几年的发展,其实已经开始,包括今年已经有第一个BLA就会被批准,所以你需要克服的一些问题跟很多生物技术是非常类似的。包括它的递送、安全、效率,其实大家无非都是从这几个方面来推进技术,以及推进它产业化相关的节奏。

从基因编辑本身来讲,我们很难说,其离临床还有多近,因为它完全是一个平台性技术,适应症应用范围非常广,大家最开始可能会对一些既是重大,但是挑战难度又相对低的“软柿子”先捏,这种离临床已经非常近了,包括我们自己的第二家公司也拿到了基因编辑的IND,我们已经在人身上来适用了,但是更有挑战的一些工作,一些适应症肯定还是需要更多或者更安全方式才能够实现。

Q

刚刚提到基因编辑和细胞治疗首先是为了攻克孤儿病以及比较简单的基因突变的疾病,但是您觉得我们离真正进入到大病种还有多少的时间和距离?

魏文胜:这个问题会比较复杂,进入大病种,有很多大病种,关键这些所谓的大病它有没有可替代的疗法?如果有替代疗法包括基因编辑包括其他技术,大家会希望等到它在更成熟更安全的情况下才会逐步进入到大病种。这里一个很典型的大病种跟癌症相关的,大家这几年一直在做所谓的CAR-T治疗,大家都很清楚通用型CAR-T的必要性,这个其实是跟基因编辑最相关的。如果从技术角度来讲,为什么通用型CAR-T没有真正大行其道,这个背后需要很多机制研究才能真正突破。我想下一个五年、十年应该是我们见证历史的一个时期。

Q

您觉得除了企业本身的研究和生产能力之外,像我们昌平区,或者是社会其他的产业链,或者是政府、支付方要努力做什么工作才能够一起让产品更好的惠及到更多的病人?包括CXO等。

魏文胜:CXO这些都是非常好的,包括我们成立这种类似的平台。我想现在是一个非常好的机会跟氛围,大家开始非常热情地拥抱新的技术。大家通常都是希望,比如说国外已经先干出来了,我们觉得是相对安全的,再快速跟进。但是一个比较重要的点,从监管来讲,需要步子再大一点,或者心态再开放一点,因为我们在尝试新技术的时候,它一定会有很多的安全风险,它有很多监管的一些顾虑,这是大家可以理解的,但是如果你永远等着别人先做出来,你再迅速跟进,你永远落后于人,如果我们允许一定的错误率,可以大胆往前多迈一步,这才能够带动相关产业,包括您说的支付,一些所谓软硬件配套这种机制,也有助于我们吸引人才,我们整个产业化所谓的equal system是很大一个短版,我们并不是一个完整的配套体系从人才到软硬件配合,所以在这个方面,某些方面是能够起到引领作用,比如说政策的鼓励创新,及其产业化。

PART 02

Q

说到创新,其实疫苗领域在这几年,好像没有特别明显的创新,在新冠这个点爆发了mRNA的技术,也是让它突然变成熟了。沈老师,我们现在mRNA这个领域,特别是大家看到国际上成功推出几款疫苗之后,大家在国内也是极其追捧。同时在中国很多时候一个技术很火热的时候也会有同质化很严重的问题。您建议作为研发方怎么去避免这种高度同质化,而同时能够挖掘有差异化的一些管线,此外除了新冠疫苗还能做什么?

沈心亮:mRNA的技术也是很长时间了,到了新冠有了突破。

01

当然在突破的时候,就会有很多研究者加入到在这个行业中来,就会有一些同质化的东西,这是发展中正常的现象,我觉得后面逐渐会出现各种不同的一些研究。比方说在新冠上,也会有一些不同的东西,在mRNA设计上也有不同的东西,比如现在已经不光盯着S蛋白,现在还盯着其他的结构蛋白的mRNA的基因来进行设计,这块肯定会有新的东西出来,现在已经开始在临床了。另外,基因组合的也在做,国内也在做,结果我们也会看到的。

02

在结构上,原来那些结构现在辅助设计也都出来了,计算机辅助设计和其他辅助设计,三维结构的一些判断会给mRNA设计上出现各种各样一些新的想法。比方说在环型RNA,或者其他的都在做。另外,小RNA这块国内已经有很好的结果了,比方说治疗乙肝的,现在能把乙肝的拷贝数降到0,已经在临床看到东西了。载体他们用病毒的比较多,将来还会有其他的出现。

03

在载体方面,中国现在已经有自主知识产权的载体,已经在临床了,他们可能现在没有说,但是我们已经看到了。当然第一代用的还是人家国外的载体专利,现在在这方面我们国家已经有产品出来了,当然用的原材料还是进口的,原材料后面再说,一步步来。

如果这些新的载体慢慢出来以后,它实际上是一个平台,它不仅仅能够把mRNA带进去,将来还可能把别的东西带进去,把蛋白或其他带进去,这些都在开发过程中,我们前面看到的是大家都在做一件事,后面就会分化出来,因为在市场压力情况下,它自然淘汰了,就会有新的东西出现,这个前景也会非常好。

Q

您觉得像我们希望能够把这个技术量产,能够真正商业化在国内最大的门槛是什么?

沈心亮:今天主题是CGT,CGT这块产业化跟别的产业化完全不一样,它的批量小、批次多。一个患者就是一个批次,当然,作为基因治疗的批量大一些,但是作为细胞治疗现在基本上就是一个人就是一个批次。这种情况下它的量产,它的整个生产线,它的规模化都是新的。不仅是我们,现在国外也一样。

蒋孟矫:

我给大家一个案例,我投的一家细胞治疗公司,他是做直肠癌的细胞治疗,他现在在美国做IND,已经入组了一个病人,他们处于研发阶段,还不算是真正的产业化,他基本上一个月只能够处理两个批次,到了第二阶段,也是要放量的,在美国的一个厂生产,最多一个月生产7个批次,已经算是非常厉害了。

沈心亮:所以在这种量产情况下,它的设备、它的工艺整套可能还要优化,因为现在空间占的很大,1万平方米54台通风设备,它要分开。而且里面还有隔离器,这个东西很复杂的。后面他会更优化,更小型化,机器人能上来,这样成本就会下来,成本就是在一步步优化当中下来的。当然这个跟园区还是有关系的。最后一点,园区应该配套相关的平台,在大家能够量产放量的时候,能够给大家提供帮助以降低成本,所以这是CGT发展的一个很好的方向,也是其他发展的方向。

Q

除了真正的研发企业之外,我们也陆续在昌平关注一些所谓的用工具型的公司,像我们最近也投了一家做自动化的,还跟张总在合作,这方面肯定是以后各个领域,交叉领域会有很多合作的地方,所以一个成功的园区肯定不只是几个明星企业的发展,它是要各个环节的公司都能够协同发展。这些产品到达量产,必须还要过最核心的一关就是临床。中国现在也有产品在推进临床试验,我们怎么去主导中国的临床工作,能够让它跟国外临床工作更好地结合?

赵大尧:我觉得有两个方面,

  • 第一点,监管政策和监管理念。做临床试验,做这么高端这么前沿的事情,合成生物学也好,细胞治疗也好,还是基因治疗也好,肯定会有风险。不一定是因为这些药或者怎么样,试验过程中肯定会很多不可预知的事情。所以监管策略、理念如果一直很保守,我们就没有办法走到第一名。
  • 第二点,从工业界和学术界,中国缺乏的是团队。说CMO,中国现在很多公司,七八千家公司都需要CMO。中国在过去二三十年里培养的医生,中国医学院出来的医生到外国公司工作,只是照本宣章,外国人告诉我们怎么样做就怎么样做,没有创造能力。但是做这样的试验必须得有创新能力,我们国家的先天条件就是能够用国力做这个事,我觉得园区也好,国家也好,把它统一起来,建立一支团队,打造一支团队,可以做创新。

PART 03

Q

合成生物学离不开各个领域这几年的突破,包括高通量筛选各方面的研发。您觉得对于早期的合成生物学公司,怎么建立自己的护城河?特别是建立一些竞争壁垒,因为现在整个行业当中竞争也很激烈,你是怎么利用基因编辑、基因合成、实验室自动化等不同的步骤,能够让自己脱颖而出的呢?

张浩千:我们在创业前期的时候也没想清楚应该怎么做,大概在2020年的时候我们突然意识到一件事,因为早期的时候我们公司还是跟医药朋友们接触比较多,但是咱们国内医药这块不是特别成体系,特别成熟。后来跟国内互联网朋友接触之后,我们一下意识到一件事,比如互联网在国内和国外,中国和美国有非常大的区别,虽然都是互联网。美国的产业,比如零售、物流、支付都是非常成熟的,互联网出现之后是帮助这个行业来提升效率的,它可以做的很“轻”。但是中国稍微起步晚一些,既有的这些行业不够完善,中国互联网就是产业,不是帮助产业升级,它自己要做的很重,要从头搭物流、搭零售等整个体系。

01

我们意识到在国内如果做biotech的话也是类似的。在美国biotech可以做很多帮助既有的工业,甚至帮助客户做服务,提升他们的效率,帮助他们做创新的事。但在国内,作为初创公司是没有这个条件的,因为国外这些行业大家本身还在努力成长过程中,如果我们做服务,我们的客户可能没有什么钱,大家都过的很困难,大家还没到验证自己的时候。我不知道这个数说的对不对,国内排名前十名的药企账面现金加起来远不如世界前二十药企现金流的1/10,这种情况不可能为阶段性技术做大的支付,这种情况下面临的挑战非常大。

02

从上游来看,上游的供应商也在挣扎,就相当于在沙漠戈壁上只能长出灌木,长不出乔木,它就是要野蛮生长长出灌木之后,再有乔木,再形成森林。于是我们意识到不能单纯去做服务,给别人做一点服务,做一点合作,本质上就是学习。所以我们要做产品,要做asset。换言之,每个行业都不成熟,它自己需要发展,意味着我们本质上不是选品,本质上是选行业。决定未来十年二十年进入哪个行业,这当然是很难的事情。

那个时候意识到这点之后,如果是这个逻辑的话,合成生物学大概能解决上游30%的问题,后面70%都是跟具体选的行业相关。比如说分离纯化、加工改进、剂型配方这些,每个环节也贡献了20-30%,最后加起来才能把全部的做完。如果只守着前端,你会发现你和客户之间有巨大的距离,中间能装好几家上市公司。于是我们做的时候觉得这是很难的事,但应该是一个正确的事。于是我们就建了相应团队,把这个事做的很深。一直做到什么呢,我们现在美妆的客户、消费品的客户,已经做到卖的绝对不是原材料,卖的就是解决方案,你最后花钱买东西就行了。当然对于这些客户来说,他们一般认定一个东西以后,他们也基本不会换。我们对材料有比较深的认识,我们现在做的材料也可以用来做手术缝合线,做医美植入材料,这块推的特别顺。

我突然意识到创新链条比想象的要长得多,当你做完之后,抓住行业的机会,站稳脚之后,再伸出触角看其他有类似相同要素的行业,这可能是对于当下合成生物学的公司来说可以采取的一种策略,因为在一个领域站稳脚之后,比如美妆的客户大家的需求是一样的,大家从来没想过美妆能够做上游,能做什么创新,下游高度同质化,需求一模一样,大家原来都在拼流量和渠道,突然来了一个做创新的,所有人都会找你买东西,你解决了一个客户问题等于解决了十家客户的问题。如果说避免壁垒的话就是要做深,要做到客户那里,因为这些客户高度同质化,所以搞定一家就搞定很多家,就在细分方向上站稳脚,进而再找跟细分方向有相同要素或者类似要素重叠的其他方向拓展,这是我看到的关于合成生物学的初创公司生长和生存,建立壁垒的一条路线。我猜不唯一,这是我的摸索过程。

PART 04

Q

你刚才说到一个词成功抓住了我的眼球,就是现金流,对现金流你做了很多的构思和想法。你觉得面对现在的资本寒冬的时候,我们一会儿就这个问题解开了看。很多人要求一个公司做创新的同时,还要能够尽快构建造血能力。大家觉得这是一个合理的要求吗?或者你是怎么看待这个问题的呢?

张浩千:我们自己有些小的体会,第一点肯定企业在任何时候挣钱是没错的,我现在最后悔的一点,尽管很多投资朋友在场,2020年我们本来可以做新冠诊断的事,但没做,这是非常后悔的一点,如果这个事做成的话,对蓝晶来说绝对是巨大的里程碑。因为我们跟一些企业合作,帮他们筛酶,发现效果好太多了,但是我们没有往这个方向搞。我们在发展过程中基本上什么事都干,就是为了挣钱,这是初创公司都有的过程。

具体到您的问题,关于成体量的企业,首先自己要对数据业务诚实,国内很多初创公司能做到不容易。对于数据诚实才能知道自己还能活多长时间,进而也知道自己的策略,不会犯策略上的错误。第二点要想尽办法融资,昌发展和康桥资本可以多做这方面的支持。

魏文胜:这个要求又合理又不合理,完全取决于是针对什么样的企业,如果是COR服务型的话需要有造血能力,而且比较快的造血能力。如果是对医药研发创新性的话,这种要求肯定是不合理的。它的造血能力是体现在另外一个方向,因为周期就是很长,希望它成立以后第二年就开始能够商业化,这个不现实。如果真的商业化的话一定不是很大的或者说真正有颠覆性的有潜质的企业,这是我对医药的简单认识。

PART 05

Q

不可避免的现实,现在融资的每个时间段拉的更长,估值跟去年和前年比有所下降,反过来的稀释肯定比以前更厉害。大家做研发肯定是不断烧钱的过程,大家是怎么打算来过冬的呢?

魏文胜:大家都很清楚,现在是资本寒冬,这不是融资好的时候,但是任何时候都有公司可以融到资,在任何好的时候也有很多公司是融不到资的。真正的还是在于是不是有价值的技术,有价值的团队,你是做出一些能够让投资者有想象空间的公司。不管是什么样的原因,的确是处在低谷的时候,对投资来讲肯定很谨慎,但投资者的钱还是想花出去的,选择投到你认为把握更大的企业上面。核心在于投资者对初创公司的判断,它真正的创新能力,它的技术是不是值得你去投资?另外一方面,在资本寒冬里面,对投资者来讲,在我看来,因为我们是融资的这方,寒冬是一种借口,其实是把你的估值有一个压低,因为融资这么困难,我怎么可能给你很高的估值呢?

沈心亮:我同意魏总刚才的说法,现金流的事,每个行业不一样,比如说合成生物学,有做的现金流很好的企业。但是对biotech企业,对创新企业来说,门槛很高,这几年不可能有现金流,这两个是不同的。比如张总那边做的医学材料线很长,我现在逮住两条,第一个是环保,第二个是成本,拿出这两条,大宗的化工品种现在就可以挣钱。现在二元酸不就是凯赛的吗,一个东西卖10多个亿吧?

所以说在这种情况下,是我现在能开发什么东西就开发什么,它的长线我也跟着,基础的我也做着,这样长短结合就会有现金流,我用这个去养那个。但是作为它这个企业就不行,因为什么不行?它的门槛高,药监批了才能上市,否则的话一分钱挣不着。就得老老实实做这个东西,没别的办法,除非再做一个赛欧公司,但是赛欧公司又不愿意放在一块,别人不找你,你得单独出去,这又是问题。所以创新公司只能是融资,中国公司跟外国不一样,外国公司就这一个品种。中国公司有长短结合,有风险小的,有风险高的,这样对你们来说就很好,早晚都能拿到一个,都不一样。所以我觉得还是不同的公司不同的对待。

PART 06

Q

大家都是立足昌平,但是对于出海这块大家有什么预期或者有什么规划?

魏文胜:大家其实都是希望立足于中国,有机会出海,但关键还是在于是不是能够出去?比如现在有那么多mRNA企业,中国看到了一些企业的成功,从国家层面肯定希望在这个方向有所发力。但出海涉及到专利,涉及到真正的底层创新是比较重要的,这是关键因素。对于我们自己来讲,博雅辑因有自己的底层专利Leaper,还有升级换代更进一步的方向。RNA的技术在国际同类技术上是领先的,如果看竞争对手在美国融资,包括合作都是非常大的。我自己还有一个创业公司叫圆因生物,是做环形RNA技术平台的,也包括疫苗这些。这些都是让我们有机会从原始创新开始有自己核心的技术,这些都是有机会可以出海。关键在于是不是有自己的东西?是不是有资格或者资本出海。

赵大尧:出海的事一定要尽早部署,国内的市场一个是竞争太白热化。还有一个,中国的支付能力还是很低的。作为一个企业,作为投资方来讲,还是希望产品能惠及全人类,能够得到应有的市场。所以出海是非常重要的。这个又谈到团队的能力问题,能不能出海?我们发现尽早出海更容易。刚才监管部门也谈了,美国FDA对这样的创新项目指导性更强、更直接,时间更短更快。

张浩千:我不知道出海是不是指产品往海外去?如果是这样的话,我们现在主要客户在海外。原因有几个,一个是目前主要价值主张还是在ESG和应对气候变化,主要支付市场在欧洲、日本,北美有一部分,但是北美由于地缘政治问题我们比较担心,所以没有花特别大的投入,东南亚也有一些。

国内也是很大的市场,因为我们的一系列产品都是聚合物材料,聚合物材料落地的时候也要做一系列的认证,但是不像医药那么严格,但是也有一套评估系统。在国内目前评估、评价体系还需要发展,还不够成熟,国际上认可度还不够高。于是我们必须得去欧盟做各种奇奇怪怪的test,获得认证之后,才能去大企业做BP。

我博士在国内读的,完全是塑料英语,但现在也push我自己去国外,因为我们的原材料在东南亚,客户又在欧洲、日本,全世界都有。所以我就push我自己往外参与合作,我们团队相当一部分原来就是面向大外企做销售,本身有些人在新加坡。我特别同意赵老师说的话,企业还是要趁早出海。我发现初创企业,在外面做市场好像比国内容易一些,如果创新能力真的可以的话,其实国外更容易做。

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